“微生理系统”能否取代动物试验

导读 据英国《金融时报》网站8月14日报道，微生物试长期以来，理系动物试验一直是代动在人类临床试验阶段前检验药物是否安全有效的唯一可行方法。但该行业生产率...

据英国《金融时报》网站8月14日报道，微生物试长期以来，理系动物试验一直是代动在人类临床试验阶段前检验药物是否安全有效的唯一可行方法。但该行业生产率低下，微生物试且显示出其不完全可靠的理系特点：许多在小鼠身上有效的药物在人类身上效果不佳，反之亦然。代动在癌症领域，微生物试这方面统计数据的理系差异尤其明显：研究显示，利用类肿瘤器官来预测某种药物疗效的代动准确率约为80%，远远超过动物试验模型8%的微生物试平均准确率。

随着科学家们更好地了解人体生物学的理系工作原理，他们逐渐认识到动物试验模型是代动不可靠的。寻找替代方法的工作已经加速，因为基于人类基因和细胞、甚至为患者量身定制的创新疗法可能在动物身上完全无效。与此同时，大学和工业界的研究人员仍然面临来自动物权利倡导者的压力。

世界上大多数国家都没有动物试验的可靠数据，但据估计，全球每年使用超过1亿只试验动物，且近年来变化不大。欧洲国家公布了详细的统计数据：在英国，研究人员2021年进行了306万次动物试验，比2020年增加了6%，但远低于2015年414万次的峰值。

学者和制药公司希望，基于人类细胞的技术能帮助他们逐渐停止在实验室使用小鼠和猴子。

提供适配信息

这个新领域的总称是“微生理系统”（MPS），它包括类肿瘤器官、类器官和器官芯片。

科学家利用干细胞来培育类器官，以便在一个类似微型人体器官的培养皿中制造三维组织。例如，类心脏器官能像真正的心脏那样跳动。器官芯片则包含上面排列着干细胞的塑料块和刺激器官运作的一个电路。

南非知名传染病专家萨利姆·阿卜杜勒·卡里姆说：“我们需要系统性地放弃使用试验动物。要做到这一点，监管机构需要得到相关数据，表明非动物生物系统即使没有向我们提供更好的信息，也会为我们提供适配的信息。”

纳萨莉·勃兰登堡2016年与人联合创办了瑞士初创企业太阳生物科学公司，为的是制造标准样式的类器官，这样做使得人们更容易相信试验结果是有可比性的，并能说服科学家和监管机构使用它们。她在提到自己研究的起步阶段时说：“刚开始时，我们必须告诉人们类器官是什么。”

她说，在过去两年里，大型制药公司对其公司产品的需求激增。

英国阿普塔默集团首席执行官阿伦·托利表示，出于伦理原因，企业对减少对动物的依赖越来越感兴趣。阿普塔默集团生产用于诊断和药品的人工抗体。托利说：“从公司治理的角度看，人们希望在必要时取消动物试验。”他还说，使用猴子等较大的动物尤其有问题。

进入临床试验

器官芯片企业赫斯珀洛斯公司的首席科学家詹姆斯·希克曼说，对基于人体组织的试验模型来说，罕见病尤其是一片沃土。希克曼说：“目前世界上有7000种罕见病，由于没有动物试验模型，只有400种正在得到积极研究。我们讨论的不仅是要替换动物或减少试验动物数量，这些系统还能填补不存在动物试验模型的领域的空白。”

希克曼的公司最近单靠器官芯片数据就帮助法国制药企业赛诺菲集团获批进行一项临床试验。该临床试验的目的是，将现有药物的批准适用范围扩大至一种新疾病：一种罕见的自身免疫性疾病——慢性脱髓鞘多发性神经炎（CIDP）。CIDP会导致肌肉无力，进而损害行走能力和手部功能。

赫斯珀洛斯公司用由患者干细胞、运动神经元和施万细胞演变而来的细胞制成了一个组织芯片，可代表CIDP的功能性特征。赛诺菲集团生产的抗体药物用于芯片后，可以恢复神经元功能，使临床试验得以进行。

约翰斯·霍普金斯大学动物试验替代方法研究中心负责人托马斯·哈通说：“我们已经到达一个重要的里程碑。首种仅根据器官芯片提供的数据就获批的药物已进入临床试验阶段。”

医药行业被此类技术减少研发开支浪费的潜力所吸引。研究科学家、某生物技术公司的高管马克·特里赫恩说，5年内，这些技术可能对生产力产生巨大影响，使该行业能够测试更多潜在药物，并“去芜存菁”。

他说：“通过在药物发现过程中更早地进行真正的生物测试，人们可以走到以下这一步：不必冲销90%的研发成本，只冲销50%的研发成本。这最初将为盈利能力带来根本性变革，随后可降低药物的成本。”

建模更多系统

英国阿斯利康制药公司负责临床药理学和安全科学的高级副总裁斯蒂芬·普拉茨热切地强调，动物试验拯救了数以百万计的生命。但在过去四五年里，科学家不断增强的解读人类基因组的能力和蛋白质等领域的深度数据，让人们对人类与试验动物的相似性产生了更多怀疑。

他说：“根据我们现在对人类信息的理解，人类与动物试验模型往往在药理学上无关。”这意味着，动物试验不能表明哪些药物对人有效。

阿斯利康制药公司使用的是简单的类器官，比如目前正在使用的类骨髓器官。该公司正在开展较长期的项目，以开发更复杂的类器官。这些类器官将用于预测药物对大脑或肾脏的安全性，或建立免疫系统模型。

但欧洲科学研究委员会负责人、生物学家玛丽亚·莱普廷说，类器官还不能代表复杂的神经网络。她说：“即使可以培育类大脑器官，人们也无法研究大脑的功能及相互之间的联系。我们还需要等上很长时间才能以这种方式研究涉及器官交流或感知的问题。”

德国制药集团默克公司在2020年决定逐步取消动物试验，尽管它尚未设定做到这一点的最后期限。可能的话，所有研发新药的团队都必须提出动物试验的替代方案。该公司已在一定程度上利用类器官、类肿瘤器官、器官芯片以及动物和人体组织来测试化合物对软骨的影响。

为了开始建模更广泛的人体系统，默克公司正在与以色列初创企业库里斯公司合作，后者正在测试名为“芯片病人”的预测性人工智能技术。

默克公司医疗保健研发部门全球负责人丹尼·贝尔-祖海尔说，这些公司“实际上是在模拟患者，而不仅仅是在芯片上模拟关键器官”。这样做使他们能够评估“小分子在肝脏内发生新陈代谢以及越过血脑屏障进入大脑后的影响”。

这种方法还可以让默克公司在给人类使用一种新化合物前检测数十种药物之间的相互作用。贝尔-祖海尔说：“这真是圣杯。”

瑞士罗氏制药公司也在大力投资新工具，以减少对动物试验的依赖。从长远看，罗氏制药公司希望创建一个阿尔茨海默病模型以及参与癌症免疫调节过程的所有关键细胞类型。

罗氏制药公司转化生物工程研究所科学主任马蒂亚斯·吕托尔夫警告说，动物在一段时间内仍将是研究重点。

积累大量数据

在动物身上测试药物的最重要原因是，要确保药物是安全的。而要说服监管机构转而采用人工技术，需要大量数据。

希克曼说：“重要的是，要认识到，确保安全需要的时间比确保效率要长，但我们正走在这条道路上。最后一个要进行的检测涉及系统性毒性（指对整个人体产生的毒性）。现在，监管机构要求在一种小动物和两种大动物身上做试验，以确保安全。我们正尝试用这些系统中的一个来取代其中一种大型动物试验。”

监管机构正在深入了解类器官如何工作，以及如何将它们与动物替代方案进行比较。监管机构已能够利用自己的实验室来探索这些技术。

据首届世界微生理系统峰会的组织者之一哈通说，监管机构致力于推进这一领域的发展，其工作人员约占5月底举行的该峰会与会者的十分之一。

业内人士预测，要放弃使用小鼠，可能需要几十年甚至更长时间。事实上，英国国家试验动物替代、优化与减少研究中心（NC3Rs）的科技主管安东尼·霍姆斯认为，在其有生之年，试验动物不会被完全替代。他说：“这些系统在应用方面面临若干障碍。有些问题需要验证，缺乏标准的问题也有待解决。但是，像NC3Rs这样的组织正在与研究人员、行业人士和监管机构合作，在有科学证据支持的情况下加速其应用。”

阿卜杜勒·卡里姆也认为：“我预计我们短期内不会完全依赖替代技术，但如果我们现在不迈出最初的这几步，我们就永远无法彻底淘汰试验动物。”