議題背景
2020年12月22日，美國默症麼國際期刊「自然」《Nature》照例羅列了每年10大科學關注議題。近年其中提到「阿茲海默症藥物來到了關鍵時刻」，來首由美國製藥大廠百健（Biogen）生產的次核一種藥物「Aducanumab」，經過美國食品藥品監督管理局（FDA）審查的准阿茲海專結果於今（2021）年6月7日以「加速批准」程序予以核准處理。
相關資料
- Holly Else ，新藥學Nature News（2020年12月22日）。美國默症麼 〈The近年 science events to watch for in 2021〉。
- 陳祈典，來首工商時報（2020年11月30日）。次核〈阿茲海默症新藥前景未卜〉。准阿茲海專
- Aducanumab前期試驗報告：Sevigny,新藥學 Jeff, et al. ，Nature,美國默症麼 7618: 50-56. （2016）。〈The近年 antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease.〉。
- Aducanumab試驗第三期分為Emerge與Engage兩組，來首分別招募了1,600位50歲至85歲的患者，與對照組比較靜脈注射低、高劑量aducanumab的結果。
阿茲海默症是一種大腦神經退化的疾病，目前β-類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）在腦中的堆積，被認為可能是引發認知功能下降的主因。百健藥廠的前期臨床試驗發現「Aducanumab」能結合且清除β-類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ），可能強化腦內微膠質細胞的功能與避免神經發炎。然而臨床試驗第三期的結果卻與前期試驗結果大相逕庭、備受關注的「Aducanumab」依然通過美國FDA審查。
Aducanumab，是近20年來治療阿茲海默症的第一種新藥，也是第一種因應阿茲海默症所引起認知能力退化的藥物。究竟這款藥物特別之處為何？是否有其他藥物研發方向也值得關注？目前臨床上已有哪些治療阿茲海默的藥物呢？一起看看專家說法。
Photo Credit:Alzheimer’s Association中央研究院基因體中心副研究員 陳韻如
2021年1月29日
目前全球人口老化已讓失智症人口達到五千萬人以上（ref.1），其中阿茲海默症的人數約佔六成。臨床上雖然有阿茲海默症藥物，但無法有效延緩失智的情況，目前可說是無藥可完全根治。2016年九月百健藥廠（Biogen）在「自然」《Nature》期刊首度發表了β-類澱粉蛋白（amyloid beta, Aβ）的抗體「Aducanumab」，在臨床試驗第一期的成效（ref.2）。Aβ是一種類澱粉蛋白，它的特性是會累積並從單體聚合成有毒的堆積物，沉積在神經細胞外會造成神經細胞死亡[3]。
過去失敗的Aβ抗體藥物，如禮來藥廠（Eli Lilly）的「Solanezumab」，是由小鼠產生針對Aβ澱粉蛋白單體的抗體，再用基因工程的方法轉變為人類抗體，在臨床試驗第三期雖然可以降低Aβ堆積，但未能顯著改善或延緩病人的認知功能退化[4]。
而Aducanumab這款抗體藥物會特別受到青睞，是因為它是直接由健康人的免疫細胞中篩選針對Aβ堆積物的抗體而來，與先前由小鼠產生的抗體藥不同，是一株對Aβ堆積物有專一性的人類抗體。Aducanumab臨床試驗第一期結果是，給藥組顯示出前所未見的、改善認知功能退化的效果。然而後來的臨床試驗第三期卻因看不出顯著改善而停止，但公司宣稱，分析數據後發現對某些患者確實有療效，目前Aducanumab在美國食品藥品監督管理局（FDA）審查當中。
※2021年6月8日更新說明：目前Aducanumab已被加速批准用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙及早期失智症首度核准，但日後仍需進行第四期臨床試驗，證明其臨床成效。
然而阿茲海默症的病因相當複雜，除了主要致病因子的Aβ，還有不正常堆積的tau蛋白（ref.3）, 和近來在30-50%阿茲海默症病人腦中發現的TDP-43蛋白堆積[（ref.5-6）。阿茲海默症的病因除了少部分人是家族遺傳性，其他還有腦內發炎反應（ref.3）、高血糖與高膽固醇等慢性病的影響。這些複雜的因素加上每個病理特徵可能在不同的年紀出現（ref.7），將來的藥物可能無法只控制單一因子，必須朝多目標研發藥物，未來治療方向亦需將病人細分成不同的階段及種類，全方面依病人基因型（ref.8）及病理特徵來考慮調控的方法。
阿茲海默症病程長達十年，在過程中若能夠提升患者認知程度，可提高病人的生活品質，以及大幅減少家屬和社會的照護成本。因此不論這次的藥物最後是否成功，它極可能只適用於特定階段及類型的病人，而為了顧及其它階段與類型，還有不斷增加中的病患，應該要持續積極研發各式的阿茲海默症藥物。
- 相關利益聲明：無相關利益
陽明交通大學腦科學研究中心副教授 鄭菡若
2021年1月29日
阿茲海默症為常見的神經退化性疾病，是目前老人發生認知障礙與記憶喪失的主因。主要病理特徵為β-類澱粉蛋白累積成的類澱粉斑塊（amyloid plaque）與Tau蛋白不正常聚集所形成的神經纖維纏結（ref.9-10），可能是造成神經退化與失智的主因。此外，阿茲海默症與ApoE4基因型有相關性，全世界大約12-16%的人有ApoE4基因型（ref.11），阿茲海默症患者超過一半有ApoE4基因型。但ApoE4基因型的人不一定會得阿茲海默症。
目前臨床試驗第三期測試的藥物中，將近一半是降低β-類澱粉蛋白的免疫療法或小分子藥物。其它的研究方向包含：調控神經發炎反應、減少Tau蛋白不正常的聚集、促進神經傳導或神經保護作用。由於阿茲海默症的致病機轉複雜，不同藥物的作用機轉皆不相同，未來若有多種藥物通過許可，可能會採取合併療法。
目前核准治療阿茲海默症的藥物主要能減緩部分患者心智功能退化的速度，但無法阻止或逆轉病程。許多藥廠發展高專一性辨認β-類澱粉蛋白的抗體，希望藉由抗體與之結合而加速清除。但是β-類澱粉蛋白有許多不同的聚集型態（ref.12），在目前幾支針對β-類澱粉蛋白的抗體中，Aducanumab能專門結合較多有致病性的β-類澱粉蛋白結構，降低β-類澱粉蛋白濃度以及相關的神經細胞毒性（ref.13）。動物實驗中，也只有Aducanumab可顯著降低小鼠腦中β-類澱粉蛋白的堆積（ref.14），因此許多人對Aducanumab寄予厚望。